alloCART-LMA

Artículos científicos

• «Optimization of universal allogeneic CAR-T cells combining CRISPR and transposon-based technologies for treatment of acute myeloid leukemia» Calviño C, Ceballos C, Alfonso A, Jauregui P, Calleja-Cervantes ME, San Martin-Uriz P, Rodriguez-Marquez P, Martin-Mallo A, Iglesias E, Abizanda G, Rodriguez-Diaz S, Martinez-Turrillas R, Illarramendi J, Viguria MC, Redondo M, Rifon J, Villar S, Lasarte JJ, Inoges S, Lopez-Diaz de Cerio A, Hernaez M, Prosper F, Rodriguez-Madoz JR.Front Immunol. 2023 Sep 19;14:1270843. doi: 10.3389/fimmu.2023.1270843. eCollection 2023. PMID: 37795087
• «CAR density influences antitumoral efficacy of BCMA CAR T cells and correlates with clinical outcome»
  Rodriguez-Marquez P, Calleja-Cervantes ME, Serrano G, Oliver-Caldes A, Palacios-Berraquero ML, Martin-Mallo A, Calviño C, Español-Rego M, Ceballos C, Lozano T, San Martin-Uriz P, Vilas-Zornoza A, Rodriguez-Diaz S, Martinez-Turrillas R, Jauregui P, Alignani D, Viguria MC, Redondo M, Pascal M, Martin-Antonio B, Juan M, Urbano-Ispizua A, Rodriguez-Otero P, Alfonso-Pierola A, Paiva B, Lasarte JJ, Inoges S, Lopez-Diaz de Cerio A, San-Miguel J, Fernandez de Larrea C, Hernaez M, Rodriguez-Madoz JR, Prosper F.Sci Adv. 2022 Sep 30;8(39):eabo0514. doi: 10.1126/sciadv.abo0514. Epub 2022 Sep 30. PMID: 36179026

El proyecto alloCART-LMA tiene como objetivo principal desarrollar y evaluar estrategias terapéuticas innovadoras basadas en el uso de células inmunes modificadas genéticamente, para el tratamiento de la Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA). En concreto se basa en el desarrollo de células CAR-T, las cuales son linfocitos T modificados genéticamente para expresar un receptor quimérico que permita reconocer y eliminar las células tumorales. Las terapias CAR-T generalmente se utilizan en el contexto autólogo, es decir, que se utilizan células de los propios pacientes, para modificarlas y volver a infundirlas dentro del paciente y que de esta manera eliminen el tumor. Esta terapia ha sido muy efectiva en algunas enfermedades como la leucemia linfocítica aguda o el linfoma.

Sin embargo, en algunos casos, aplicar terapias CAR-T en pacientes con LMA tiene serias limitaciones. En algunos casos las células T de estos pacientes no son válidas para generar células CAR-T y además, en muchos casos los pacientes con LMA tienen recaídas muy severas que impiden que las terapias CAR-T actuales lleguen a tiempo. Por todo ello es necesario desarrollar terapias novedosas que permitan tratar
estos pacientes. Para ello, una aproximación muy interesante es la utilización de células CAR-T de donantes sanos (terapia alogénica; de ahí el nombre alloCART-LMA), lo cual nos permitiría tener el producto terapéutico listo para su uso cuando fuera requerido. Sin embargo, la utilización de células de un donante en un paciente tiene limitaciones, ya que el sistema inmune del paciente rechazaría las células CAR-T (ya que son de otra persona) y además, las células CAR-T podrían reaccionar frente al paciente (por ser otra persona).

Para poder solventar esto problemas el proyecto alloCART-LMA plantea la utilización de tecnologías de edición del genoma, para eliminar de las células CAR-T las moléculas clave responsables de estos efectos adversos. Así, a partir de células T de un donante sano, podemos generar células CAR-T modificadas genéticamente que pueden ser utilizadas universalmente.

A lo largo del proyecto alloCART-LMA hemos puesto a punto la generación de estas células, y hemos evaluado su funcionalidad y su capacidad de reconocer y eliminar células tumorales, tanto en modelos celulares en el laboratorio, como en modelos animales en ratones con enfermedad. Los resultados de este proyecto han sido muy satisfactorios, ya que hemos puesto a punto un protocolo de producción muy eficiente, y las células CAR-T generadas son totalmente funcionales. Esto nos permite avanzar en el desarrollo de este proyecto y trabajar en la producción de estas células a gran escala y bajo normas de fabricación compatibles con el uso clínico. Los siguientes pasos nos llevarán a poder evaluar estas células en ensayos clínicos, estando cada vez más cerca de poder ofrecer una terapia novedosa para los pacientes con LMA.