Sin embargo, no existen actualmente tratamientos farmacológicos eficaces para ninguna de estas dos enfermedades, por lo que la identificación de nuevas dianas terapéuticas y el desarrollo de terapias eficaces son necesarias para prevenir/combatir el desarrollo de obesidad y EA, en una población cada vez más envejecida y numerosa.
Varios estudios han sugerido que diferentes factores que controlan la maquinaria del ciclo celular podrían desempeñar un papel relevante en el desarrollo de EA y de obesidad. El eje p27-Cdk2 es uno de los mecanismos reguladores implicados en el control del ciclo celular. Algunos estudios han sugerido un papel del eje p27-Cdk2 en la neurogénesis y, por otro lado, se ha observado que la deficiencia de p27 promovería niveles más elevados de factores proinflamatorios. Sin embargo, hasta la fecha, ningún estudio ha analizado el posible vínculo entre el eje p27-Cdk2, la susceptibilidad al desarrollo de obesidad, resistencia a insulina y deterioro cognitivo (particularmente EA).
Por ello, el principal objetivo de este proyecto es caracterizar si las proteínas del eje p27-Cdk2 pueden convertirse en una nueva diana terapéutica para la prevención/tratamiento de la obesidad y de la EA.
Para ello hemos analizado los niveles de p27 y/o Cdk2 en muestras de tejido adiposo y de corteza cerebral, tanto humanas como murinas, y si están modulados por el envejecimiento, la EA o la obesidad.
También hemos estudiado en modelos animales los efectos de la ausencia de p27 (ratones deficientes en p27) sobre la susceptibilidad de desarrollar obesidad y deterioro cognitivo, especialmente cuando se someten a una dieta alta en grasa.
Por otra parte, se han evaluado los posibles efectos terapéuticos de la administración de un fármaco que, entre otras acciones, aumenta los niveles de p27. Se han analizado sus acciones en animales con envejecimiento acelerado (ratones SAMP8), alimentados con una dieta control o alta en grasa, analizando su capacidad para prevenir/revertir los déficits cognitivos asociados a la senescencia y a la obesidad inducida por la dieta.
Los resultados obtenidos muestran cambios importantes en la expresión de p27 y/o cdk2 tanto en tejido adiposo como en muestras de corteza cerebral en respuesta a la obesidad y al envejecimiento. Además, hemos observado que el déficit de p27 altera la expresión génica en el tejido adiposo blanco y pardo, lo que podría estar relacionado con la susceptibilidad al desarrollo de obesidad y resistencia a la insulina y, además, altera a nivel cerebral rutas implicadas en la plasticidad y función neuronal, lo que podría estar asociado al deterioro cognitivo.
El tratamiento con el fármaco utilizado previene el desarrollo de obesidad y mejora la tolerancia a la glucosa en animales sometidos a una dieta alta en grasa, al reducir fundamentalmente la acumulación de grasa visceral e incrementar el tamaño de la grasa parda.
Resulta de gran interés, por tanto, el continuar profundizando en el potencial terapéutico de la regulación de las proteínas del eje p27/cdk2 como estrategia para el desarrollo de terapias eficaces para la obesidad y la EA. Estos resultados responden al importante reto social, médico y económico que supone tener una población cada vez más envejecida, obesa y con mayor prevalencia de deterioro cognitivo, y a la necesidad de encontrar intervenciones y/o terapias efectivas para un envejecimiento más saludable.
