CESAR

A medida que la pandemia por SARS-CoV-2 (COVID-19) ha evolucionado, se ha determinado que la enfermedad cardiovascular tiene un papel fundamental en el desarrollo y pronóstico de la infección, convirtiéndose junto a la edad, en el factor de riesgo más importante relacionado con la mortalidad. Específicamente, se sabe que la infección por COVID-19 está asociada a un alto riesgo de desarrollo de complicaciones cardiacas (insuficiencia cardíaca, lesión miocárdica o isquemia, miocarditis, arritmias …), en un alto porcentaje con desenlace fatal.

El proyecto CESAR propone una aproximación no-invasiva para desarrollar una “biopsia líquida” basada en un perfil/panel de biomarcadores circulantes, que permita estratificar el riesgo de afectación cardiaca y evolución clínica adversa en los pacientes COVID-19+. Ya que la injuria del cardiomiocito, la inflamación sistémica y la fibrosis intersticial miocárdica se han propuesto como mecanismos clave en la patología cardiaca que cursa con la infección por COVID-19, en el panel de biomarcadores se considerarán aquellos relacionados con estos procesos, así como con los identificados tras la realización de un perfil proteómico cardiovascular e inflamatorio más general mediante tecnología proteómica de alto rendimiento.

Por lo tanto, los objetivos de este proyecto son los siguientes:

1. Analizar, en pacientes con COVID-19, las asociaciones de los biomarcadores de interés, con parámetros ecocardiográficos basalmente y durante el seguimiento de los pacientes. Para ello se determinarán en muestras de sangre los biomarcadores de fibrosis intersticial miocárdica, inflamación sistémica e injuria/daño cardiaco mediante inmunoensayos específicos, y análisis proteómico con tecnología de alto rendimiento, y se realizarán electrocardiogramas y ecocardiografías en pacientes infectados por SARS-CoV-2, basalmente y durante el seguimiento en 3 visitas: a los 15 días, 2 meses y 9 meses desde el ingreso.
2. Analizar las asociaciones de los biomarcadores determinados con los eventos clínicos de interés ocurridos durante el seguimiento de los pacientes.
3. A tenor de los resultados obtenidos, desarrollar un perfil/panel de biomarcadores pronósticos presentes en
   los pacientes COVID-19+ de fácil análisis e interpretación para su potencial aplicación clínica y evaluar su capacidad pronóstica para mejorar la estratificación del riesgo de evolución clínica adversa en estos pacientes, más allá de modelos clínicos clásicos.
   En resumen, el proyecto CESAR pretende desarrollar un producto (perfil/panel de biomarcadores diagnósticos) útil para mejorar el manejo precoz de los afectados por COVID-19 e implementar la medicina personalizada de precisión en Navarra en el ámbito del SARS-CoV-2 y las enfermedades cardíacas.

El proyecto CESAR ha culminado de forma exitosa. Hemos conseguido incluir un total de 171 pacientes, procedentes de la 2ª, 3ª y 4ª ola de la pandemia del COVID-19, que fueron ingresados en el Hospital Universitario de Navarra (HUN) y en la Clínica Universidad de Navarra (CUN). De estos 171 pacientes, 145 han completado todo el estudio de seguimiento. Además, hemos contado con una cohorte retrospectiva de 119 pacientes que estuvieron ingresados en la CUN durante la primera ola de la pandemia (Marzo-Mayo de 2020) y a los que se les siguió durante los 3 primeros meses tras la infección. Esta cohorte nos ha permitido hacer el primer análisis de screening, para obtener potenciales candidatos de dalo cardiaco post-COVID-19 a corto plazo. De este análisis hemos determinado que el CITP/MMP-1, que es un marcador de la calidad del colágeno, en concreto del grado de entrecruzamiento del colágeno (o rigidez cardiaca), es el indicador que mejor predice la injuria cardiaca post-COVID-19 a corto plazo.

Al analizar la cohorte de los 171 pacientes y su seguimiento a un año, donde hemos determinado todos biomarcadores de fibrosis cardiaca (PICP, CITP-1:MMP-1, TIMP-1, PIIINP), de injuria del cardiomiocito (NT-proBNP y hs-TnT) y de inflamación (VCAM, IL-18,IL-6, Gal-3, ST-2, PCR), así como 92 proteínas asociadas a patología cardiovascular mediante proteómica de alto rendimiento, hemos conseguido perfilar un grupo de 6 proteínas, que son capaces de predecir el daño cardiaco a u año tras la infección por SARS-CoV-2. En concreto hemos encontrado que el cociente CITP:MMP-1 (marcador de fibrosis cardiaca), la Gal-3 y el VCAM (marcadores de inflamación) y la hs-TnT y NT-proBNP (marcadores de injuria cardiomiocitaria) se encuentran incrementados en los pacientes que desarrollan daño cardiaco post-COVID-19 con respecto a los que no lo desarrollan, tanto en el momento agudo de la infección como tras 1 mes de la misma. Del mismo modo, proteínas del ámbito cardiovascular como la Mioglobina (MB), la uroquinasa (t-PA), la leucotactina 15 (CCL15) y la molécula de adhesión celular EpCAM, se comportan de la misma manera, lo que conjuntamente sugiere que los mecanismos de fibrosis cardiaca, inflamación y daño cardiaco se activan con el SARS-CoV-2. De estos biomarcadores, solo el NT-proBNP, la hs-TnT, la MB, la t-PA, la EpCAM y la CCL15, muestran asociación con daño cardiaco post-COVID-19, independientemente de factores confundentes tales como la edad, el sexo, la DM2 o la HTA, y los valores altos de estos biomarcadores, se asocian a una mayor incidencia acumulada de eventos cardiovasculares.

Debido a que hemos ampliado el tiempo de seguimiento de los pacientes a 1 año (más real con el objetivo planteado), la última fase se ha retrasado ligeramente, por lo que en estos momentos estamos acabando de hacer el estudio de validación de estas 6 moléculas, para poder establecer resultados firmes y concluyentes No obstante, todo apunta a que estas 6 moléculas podrían constituir un mapa molecular que permita identificar a las personas más susceptibles de desarrollar daño cardiaco post-COVID19, y por lo tanto se puedan beneficiar de medidas preventivas o diagnosticas de manera efectiva y eficiente. Además, estas moléculas pueden ayudar a entender que mecanismos se activan en la infección y provocan daño cardiaco.