Microprogen

Las nuevas tecnologías de secuenciación masiva y espectrometría de masas están revolucionando la manera de comprender los mecanismos moleculares de numerosas enfermedades. Además, han permitido demostrar que las alteraciones en la microbiota humana, conocidas como disbiosis, son el desencadenante de muchas ellas. En este sentido, se ha propuesto que la microbiota intestinal puede jugar un papel relevante en el desarrollo del Síndrome de Intestino Irritable (SII), uno de los trastornos gastrointestinales funcionales más comunes entre la población (con una prevalencia del 7,8 % en España), que limita considerablemente la calidad de vida de los pacientes, y que supone una enorme carga económica para los sistemas de salud. Sin embargo, los estudios dirigidos a la microbiota de pacientes afectados por este trastorno no revelan resultados concluyentes. Por otra parte, se ha observado que ciertos pacientes con SII han conseguido mejorar tras seguir una dieta baja en FODMAPs (fermentable oligosaccharides, disaccharides and monosaccharides andpolyols), mientras que otros pacientes no responden apenas a esta intervención dietética. Los motivos de mejora y las discrepancias entre la respuesta de los pacientes a dicha intervención son completamente desconocidos.

Por todo ello, con el fin de profundizar en el conocimiento de la patogénesis del SII, hemos creado un consorcio multidisciplinar que agrupa a tres instituciones de gran relevancia en el ámbito de la investigación sanitaria de Navarra (CUN-UNAV, CSIC-IDAB y Navarrabiomed) para llevar a cabo el proyecto MICROPROGEN. El objetivo general de este proyecto es la integración y combinación de las técnicas más novedosas de metaproteómica con estudios funcionales, moleculares y estructurales para identificar factores diferenciales de origen peptídico en la microbiota intestinal entre pacientes respondedores y no respondedores a la dieta baja en FODMAPs. El estudio de estos factores diferenciales, además de proveer de biomarcadores para el desarrollo de kits de diagnóstico rápido, puede contribuir a la comprensión de los mecanismos moleculares implicados en el SII y, en consecuencia, a establecer nuevas y mejores terapias.

Para desarrollar este objetivo general se han llevado a cabo los siguientes objetivos específicos:

Objetivo 1: Generar una colección de muestras biológicas de pacientes con SII sometidos a la intervención nutricional de dieta baja en FODMAPs.
En el estudio han participado cerca de 50 pacientes, 35 diagnosticados de SII según criterios clínicos habituales Roma IV. Se han incluido también 14 muestras control. Después de seguir una dieta baja en carbohidratos fermentables, 16 pacientes respondieron a la dieta. Se han obtenido muestras de heces y sangre de todos los pacientes (respondedores y no respondedores) antes y después de la intervención nutricional. Por tanto, se ha logrado generar la colección de muestras biológicas esperada, para seguir con el resto de objetivos de este proyecto.

Objetivo 2: Identificación del metapeptidoma secretado por la microbiota de pacientes R y NR a la intervención dietética y priorización de los péptidos diferenciales.
Se identificaron dos proteínas que podrían ser utilizadas como biomarcadores de respuesta a la dieta baja en FODMAPs. Los niveles de estas proteínas de superficie se restauraban en paciente con SII respondedores, tras someterse a la intervención dietética, sin embargo, permanecían inalterados en pacientes no respondedores a la dieta.

Objetivo 3: Selección y caracterización funcional y estructural de los péptidos con posibles funciones amiloides, inmunogénicas y/o toxigénicas.
Se identificaron péptidos provenientes de Staphylococcus aureus, especie detectada en muestras de microbiota, estructuralmente compatibles con un alelo HLA únicamente hallado en pacientes. De manera experimental mediante difracción de rayos X de cristales generados con proteína y péptidos reproducidas en laboratorio, hemos logrado descifrar las interacciones que se producen entre un péptido derivado de esta bacteria y la molécula presentadora de antígenos. Esta interacción y su huella molecular abren las puertas a una posible asociación entre esta especie y la predisposición genética de la población al desarrollo de SII.