Caracterización de la NADPH oxidasa (NOX) como diana terapéutica en ictus.
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Artículos científicos
El ictus es la primera causa de mortalidad en las mujeres y la segunda en los varones según el Instituto Navarro de Salud Pública y Laboral de Navarra.
Hasta la fecha, no se han establecido completamente todos los mecanismos que participan en la oclusión de los vasos sanguíneos, en general, y en el ictus isquémico, en particular. Además, la búsqueda de nuevos marcadores y enfoques terapéuticos para esta patología constituye una prioridad en la práctica clínica.
El estrés oxidativo juega un papel clave en el accidente cerebrovascular, y concretamente en el ictus isquémico. Un exceso en la producción de especies reactivas del oxígeno generadas por la activación de la familia NADPH oxidasa (NOX) compromete la función del endotelio vascular, al promover procesos de oxidación de macromoléculas, activación de metaloproteasas y senescencia celular. Los hallazgos preliminares han demostrado que el estrés oxidativo altera la homeostasis del endotelio y promueve el proceso trombótico.
La NADPH oxidasa 5 (NOX5) está presente en distintos tipos celulares de la pared vascular, incluidas las células endoteliales, y su expresión aumenta con el desarrollo de la lesión vascular, si bien su implicación en el ictus isquémico no ha sido completamente caracterizada. En este contexto, el presente proyecto planteaba la hipótesis de que el estrés oxidativo mediado por la activación de la NOX5 favorecería procesos de inflamación y daño vascular y, en última instancia, promovería la formación de trombos y el desarrollo del ictus isquémico.
El objetivo principal del proyecto consistió en la caracterización del papel de NOX5 en el desarrollo del ictus. Para ello planteamos un proyecto que incluía el desarrollo de modelos experimentales adecuados, el uso de nuevas herramientas diagnósticas (-ómicas) y terapéuticas, con el fin último de que los resultados experimentales pudieran trasladarse a la práctica clínica del ictus.
En mayor detalle, los objetivos específicos fueron: (1) la generación de un modelo celular in vitro que recapitulase la barrera hematoencefálica, (2) la generación de un ratón transgénico que sobreexpresase el gen NOX5 humano específicamente en el endotelio, y el estudio preclínico en diferentes modelos de ictus, y (3) el estudio clínico en un grupo de sujetos asintomáticos sanos, así como en un grupo de pacientes sintomáticos, con ictus.
Los resultados del estudio han proporcionado nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares implicados en la regulación y activación de la NOX5, y sobre su relevancia como diana diagnóstica y terapéutica en el ictus isquémico. En este sentido, los resultados obtenidos constatan un papel relevante del género en el riesgo de desarrollar trombos, que interacciona significativamente con un genotipo más pro-oxidante. Además, los resultados del proyecto permitirán implementar, en breve, protocolos novedosos, más personalizados, que ayuden a prevenir el desarrollo del ictus.
En este sentido, toda la sociedad, y la navarra en particular, se podrán beneficiar de los resultados obtenidos. Cabe destacar que el proyecto se vio respaldado desde su inicio por ADACEN, un agente singular del SINAI, cuyos miembros podrían ser los primeros beneficiados de los resultados derivados del proyecto, en especial de aquellos que nos permitan introducir nuevos protocolos en la gestión de su afectación, en particular, al reducir el riesgo de la recurrencia del ictus. Por último, el desarrollo de este proyecto colaborativo ha ayudado en la consolidación de los Centros implicados (público y privado), reforzando la excelencia de los mismos y facilitando el establecimiento de nuevas colaboraciones futuras en este campo.
